康济尔（上海）科技有限公司

如果一批充氮注射剂在封口后测得顶空残氧合格，能否据此确认药液中的氧也得到了有效控制？

顶空里的气体测得合格，只回答了该样品、该时点的气相结果。配液结束时药液里有多少氧，输送和灌装过程中是否发生变化，还需要相应数据。

对氧敏感制剂，工艺开发值得追问的是：氧从哪里来，在哪个环节发生变化，这些变化与产品稳定性有什么关系。

01 顶空氧与溶解氧分别反映什么

顶空氧是包装内药液上方气相中的氧；溶解氧则存在于液相中。两者能够通过气液交换相互影响，但达到平衡需要相应条件和时间，不能把刚封口时的一次顶空读数直接当作药液的溶解氧结果。

氧在液体中的溶解与氧分压、温度及液体组成有关。这意味着，温度变化或气液重新分配，都可能使测量结果发生变化。仅凭顶空氧上升，不能直接认定包装泄漏；仅凭读数下降，也不能确认产品稳定性改善。

报告单位也应写清楚：气相氧可报告为氧气体积分数，液相可报告质量浓度或其他已定义的氧参数。“%氧”与“%空气饱和度”含义不同，两个结果不能直接比较大小。

02 注射剂研究为什么分别控制两处的氧

已有注射剂稳定性研究分别考察过处方、pH、溶解氧和顶空氧的影响。研究提示，液相脱氧与顶空氮气置换可以作为不同的控氧措施，但具体处方、试验条件和控制水平不能直接作为其他注射剂的合格标准。

其他研究也提示，氧化稳定性需要结合包装与处方相互作用评价。

对药企，这些资料更有价值的启发，是把控氧数据与有关物质、颜色等相关质量指标联系起来，寻找适合本品的控制依据。

03 沿着配液到封口寻找变化发生在哪里

康济尔建议，在方法开发阶段先设计一组有明确目的的观察点，再根据结果决定哪些点需要保留为常规控制。

配液结束时，观察液相溶解氧，评价当前脱氧条件的效果。若设置待灌装保持时间，应观察该时段内的变化。

输送至灌装端后，再选择有代表性的位置检测。这样能够验证配液罐出口的结果，能否代表实际灌装前的药液状态。

封口后，在预先规定的时间窗口测顶空氧。需要研究气液交换时，可使用独立平行样品安排不同时间点，避免反复穿刺给同一样品引入新的影响。

工艺记录应与样品对应，包括充氮条件、装量、顶空体积、等待时间以及相关温度。出现差异时，才能进一步设计试验，确认可能的原因。

这些观察点是开发建议，是否适用、保留多少点及采用何种频次，应由本品风险与试验数据决定。

04 测到的变化需要先排除取样影响

低氧样品的测量尤其需要关注取样过程。打开容器、转移药液或穿刺包装，都可能改变样品与外界的接触条件。

采用穿刺测量时，应确认探头位置、穿刺密封、稳定判据和测量顺序；采用流通式测量时，应评估管路、接头、残留气体及取样代表性。

光学传感技术可用于药品包装顶空或液相氧测量，但每个具体方法仍需确认其量程、响应、基质适用性和操作条件。

使用贴片或其他通过容器壁读取的方案时，也应评估传感器安装、包装透光条件和处理过程的影响。

校准合格与实际药液中方法适用，是两项需要分别证明的内容。若使用水体系建立的换算关系报告药液浓度结果，应确认其对实际介质的适用性。

05 把控氧结果与稳定性和密封研究联系起来

当顶空氧与溶解氧结果出现变化时，建议先核查取样与测量条件，再结合气液交换、工艺记录、产品反应以及包装屏障等可能因素，逐步安排验证。

单次残氧测量并不直接等同于 CCIT。若要利用顶空气体变化判断泄漏，需要另行建立内外气体差异、暴露条件、观察时间及缺陷检出能力等方法依据。

最终的控氧限度，应由产品质量风险、稳定性、处方工艺及适用标准共同支持。开发阶段尤其值得保存氧数据与相关质量指标的对应关系。

康济尔观点

康济尔（上海）科技有限公司关注制药行业顶空残氧、溶解氧及包装完整性检测，并提供方法开发与验证相关技术服务。对一个充氮工艺，能够解释各阶段的氧变化，比孤立地记录一个合格数字更有助于持续控制。