康济尔（上海）科技有限公司

一款药品需要冷冻储藏，包装验证方案里安排了低温放置，再取出、回温、做密封性测试。如果结果合格，能否说明它在冷冻储藏期间始终保持密封？

对负责包装、质量和验证的人员，这个问题会直接影响试验设计：样品在什么温度下测，什么时候测，以及最后能够写出什么结论。

讨论低温 CCIT 之前，先要说清楚：哪些药品会遇到这样的场景。

01 先看具体产品需要怎样的温度

部分 mRNA 疫苗、细胞治疗及基因修饰细胞治疗产品，会涉及冷冻或深低温储藏，但不同产品、剂型和包装规格的要求并不相同。

这些条件不能扩展为同类药品的统一要求。预充式注射器与西林瓶的密封结构也不同，不能直接照搬验证方案。

药企首先应梳理本品从生产、储存、运输到使用前处理的实际温度历程。方案中的挑战条件，应当能够解释与这段历程的关系。

02 低温期间的泄漏可能在回温后消失

低温包装风险不只体现为肉眼可见的破裂。

在某些组件组合与温度条件下，胶塞弹性及密封接触状态可能发生变化；回温后，密封状态又可能恢复。

因此，回温后检测时没有发现泄漏，并不能单独证明低温期间从未出现泄漏。这里讨论的是特定包装系统可能发生的失效方式，并不意味着所有胶塞在低温下都会失效。

调查时应区分两种问题：检测当下是否存在泄漏，以及之前的低温暴露中是否曾发生气体进入。它们需要不同的试验设计。

03 方法选择要对应想回答的问题

真空衰减、氦示踪检漏与激光顶空分析，可以提供不同的信息。将它们都写成“测密封性”，容易掩盖适用条件。

真空衰减通过受控抽真空后测试腔的压力变化识别泄漏。用于低温项目时，需要确认样品温度、挥发、放气及温度变化对信号的影响，不能仅凭室温方法已验证，就认定其覆盖低温状态。

氦示踪检漏使用氦作为示踪气体。低温条件下的应用还需要明确充氦方式、夹具、背景、温度控制及结果报告条件。标准名称本身不代表设备具备某一低温性能。

激光顶空分析测量包装内特定气体或压力。若试验预先建立了内外气体差异，低温期间进入的气体可能留下可测信号；是否能够据此识别曾经发生的泄漏，需要验证气体交换、暴露时间及产品影响。

例如，原本为空气顶空的样品在富氮环境下发生气体交换，顶空氧可能下降。它与充氮药品向外界空气暴露后的氧升高，信号方向并不相同。

泄漏率与几何孔径也不能简单换算。比较方法时，应保留示踪气体、压差、温度和缺陷结构等条件。

04 把温度与时间写进验证方案

康济尔建议，低温项目在确定仪器之前，先把以下内容写清楚。

第一，明确包装组合与代表性。记录瓶、塞、盖或其他密封组件的具体规格、处理状态及封口条件；使用替代液或空包装时，说明它们与实际产品之间的适用边界。

第二，证明样品经历了目标条件。冷冻设备的设定温度，不能直接代替样品或关键密封区域已经达到并稳定在目标温度的证据，应采用有依据的温度确认方式。

第三，控制取出后的转移与等待时间。若要评价低温状态，应说明测试时如何保持或确认温度；若在回温后读取气体变化，应说明这种读数如何反映此前的暴露，而非仅评价回温后的密封状态。

第四，让对照样品经历相应条件。除阴性与阳性对照外，还应评估人为缺陷在目标条件下的行为，以及测试本身是否改变包装状态。

第五，让结论与证据范围一致。“完成低温暴露后的室温完整性评价”与“支持低温期间完整性”，所需证据不同，报告应明确区分。

对低温药品，验证方案需要说明包装经历了什么，以及检测方法能够捕捉哪一类变化。单看一个合格结果，无法代替对试验条件和失效方式的判断。

康济尔观点

康济尔（上海）科技有限公司在制药包装完整性检测及方法开发与验证中，重视将包装结构、产品条件、温度历程与检测方法联系起来。项目启动时，把“要证明什么”写清楚，后续选型和验证才有明确依据。